QMS那回事

1.4 OOS和OOT

OOS是指检验结果超出质量标准的规定。是一种发生在检验中的偏差，有严谨程序性的调查过程。 并不是所有超出标准都按照OOS的程序进行调查，典型的例如中间控制。

OOT是指检验结果超出正常的趋势。这种趋势可能通过统计分析得出，可以与警戒限/行动限关联，但并不一定关联。

OOT与警戒限/行动限的区别：

OOT的目的是为了确认检验结果的可靠性和调查发生趋势偏离的原因；

警戒限/行动限是为了避免系统发生偏离和不符合。

有时宁可错杀不能放过！

2 检验的目的

为什么说检验目的？因为检验目的直接决定了是否制定内控标准。检验目的主要有两种：确认符合性和指导生产、放行，前者我们没有必要制定内控标准，后者我们就需要考虑制定内控标准了。

2.1 确认符合性

确认产品/物料/中间产品/公用介质等符合要求，重要的是结论，而不是结果。包括：

Ø 鉴别

Ø 限量法的杂质检查，例如入厂API的氯化物、重金属等

Ø 一些非关键的质量属性 ，例如入厂API的残留溶剂（对于生产就不同了）、API有关物质中的工艺杂质

Ø 不影响制剂产品CQA的物料的质量属性，例如用于注射剂的API的粒度分布

2.2 指导生产、放行

确保结果对产品和生产的影响符合预期，或在控制的范围之内。包括：

Ø CQA检验项目，例如降解物

Ø 影响产品CQA的物料/中间产品/公用介质的检验项目，例如用于固体制剂的API的粒度分布

3 制剂产品内控标准

3.1 目的

确保产品在生命周期里质量持续符合预期和质量标准的规定，以确保患者用药的安全性和有效性。

3.2 影响产品生命周期内符合性的风险源有哪些？这里面就包括了：

Ø 内控标准

Ø 产品稳定性

Ø 产品均一性（批内产品个体差异，即生产能力）

Ø 检验的不确定度（单次检验差异，即检验能力）

下面是两个质量标准的模型：

3.3 解释一下：

Ø 质量标准（产品符合性标准）应考虑稳定性、产品均一性和检验不确定度的影响。

Ø 稳定性检测数据中已经蕴含了检验不确定度；由于取样数量少代表性差，产品均一性可能会、但并不一定会影响稳定性数据。

Ø 根据检验方法不同，产品均一性可能会影响（例如投片法制备样品）单次检验的不确定度，也可能不影响（例如研磨法制备样品）。

Ø 当稳定性没有发生变化或变化较小时，影响质量标准的主要因素只有检验不确定度和产品均一性。

3.4 制订内控标准的原则

Ø 非CQA项可以不需要制定，使用国家标准即可。

Ø 对于稳定性较差的项目，应综合考虑稳定性（其中已经包括了检验不确定度）和产品均一性的影响。

Ø 对于稳定性较好的项目，可以综合考虑检验不确定度和产品均一性的影响。

3.5 含量内控标准的建立

3.5.1 三种计算方法

Ø 标准偏差法：2RSD（目的是为了折算到100%）

Ø 相对偏差法：(最大值-最小值)/平均值

Ø 95%置信限法：

3.5.2 检验不确定度

同一批产品不同检验员测定的结果

3.5.3 产品均一性

不同批次产品间片重的差别[20片平均片重(mg)]

3.5.4 稳定性

不同批次产品稳定性测定的结果

不同批次产品稳定性测定的结果(修正片重）

3.5.5 含量内控标准下限

Ø 存在稳定性下降趋势的产品

内控下限=标准下限+折片重稳定性下降值+均一性

例：以95%置信限计算上述最差结果

内控下限=90.0%+3.8%+1.9%=95.7%

Ø 不存在稳定性下降趋势的产品

内控下限=标准下限+不确定度+均一性

例：以95%置信限计算上述最差结果

内控下限=90.0%+0.8%+1.9%=92.7%

3.5.6 含量内控标准上限

内控标准上限=2T-LRT

式中LRT为内控标准下限

T为目标含量，按照药典要求理论为100%

中国的要求：含量在贮存期有下降趋势的，可以适当增加投料量，即T>100%。

3.5.7 含量内控标准的注意事项

Ø 内控标准与趋势限度：趋势限度体现的是生产控制能力，应在内控标准范围内。

Ø 内控标准与OOS：超标时放行、拒绝？

Ø 内控标准与警戒限/行动限：IPC片重检查可以设定行动限，超限重新调片重。

Ø 不折算片重/装量的检验方法，检验不确定度中已经包含了产品均一性。

3.6 有关物质内控标准的注意事项

Ø 自身对照法时，产品均一性影响几乎可以忽略不计；而外标法则必须要考虑。

Ø 检验不确定度重点考虑仪器间的差异，而不是进样差异和人员差异，尤其是对于低限度标准的杂质。

Ø 关注降解物，对于API工艺杂质不需要考虑。

Ø 只有标准上限，杂质95%置信限曲线应采用上侧线。

4 制剂原辅料内控标准

4.1 目的

确保使用受到控制的物料能够持续生产出符合预期质量的制剂产品。

所需控制的是，那些可能直接影响制剂CQA的CMA。

影响制剂CQA的因素：CMA、CPP、环境、包装、贮存。

4.2 物料API的内控

4.2.1 有关物质：

降解物：应确保生产出的制剂放行标准，需要考虑API的贮存，有一个客户标准，必要时再有一个厂内的复验标准。

工艺杂质：除非制剂有相应要求，已知的、未知的或总杂质，没有必要设置内控标准。

未知杂质：应不是降解物，确保制剂的未知杂质和总杂质。

4.2.2 外观

应考虑API本身的颜色对制剂的影响，尤其是液体制剂。必要时可以用UV-Vis控制。

4.2.3 晶型

一般药典/国家标准不控制，固体制剂可能影响BE和体外溶出度。控制方法：粉末X射线衍射、熔点、红外等。必要时应使用专属性强的方法。

4.2.4 粒度分布

一般药典/国家标准不控制，固体制剂可能影响BE和体外溶出度。控制方法：激光粒度、筛分法。

4.2.5 含量测定

较窄的范围没有必要内控，例如98.0%～102.0%。

4.3 辅料的内控

重点在于功能性控制，例如填充剂的粒度分布、粘合剂的黏度、缓冲剂pH值等。

特殊——十二烷基硫酸钠：

十二烷基比例差别大（含辛烷基、癸烷基、十二烷基、十四烷基等），可能影响溶出曲线。

5 制剂/API中间产品质量标准

5.1 目的

1）确保使用受到控制的中间产品能够持续生产出符合预期质量的API/制剂产品。

2）能够反映工序的重现性。

所需控制的是，那些可能直接影响API/制剂CQA的质量属性。

5.2 API中间产品的控制

5.2.1 有关物质

关键是特定杂质的控制

Ø 本工序和后续工序中难以去除的杂质；

Ø 在传递后生成的杂质不易除去的杂质；

Ø 影响后续工序收益的杂质；

5.2.2 含量

外标法含量测定与否取决于工艺和成本的需求，并不是必须的。

5.2.3 残留溶剂

确保所关注的残留溶剂是否除去，并不需要批批测，可以采用验证加抽检的方式。

5.3 制剂中间产品的控制

5.3.1 含量

应不超过制剂成品的标准范围，含量测定的目的是哪种？

Ø 指导生产？

Ø 工序确认？

用于指导生产往往结果可能是灾难性的，尤其是成品标准范围较窄的产品。这是由于取样的代表性和检验的不确定度造成的。

5.3.2 有关物质

只有那些在生产过程中CPP可能影响到有关物质的中间产品需要关注，例如工艺中有局浓或者高温降解的情况发生。

5.3.3 其他

Ø 粒度分布

Ø 外观（颜色）

Ø 水分

Ø pH

……

6 包装材料内控标准

6.1 与产品稳定性相关

Ø 粘合性能

Ø 密封性能

Ø 厚度/厚度均匀性

Ø 透光性能

Ø 注射剂相容性相关的溶出、脱落物

6.2 与包装工序相关

Ø 规格

Ø 上机性能

6.3 与销售相关

6.3.1 印刷性包材

Ø 色差

Ø 印刷质量

Ø 规格、样式和内容

——建议加编号和版本号控制

6.3.2 药品电子监管码

Ø 规格（尺寸）

Ø 可读性（使用抄码枪可以读出）

Ø 读数准确性（读出的数据是正确的）

Ø 产品一致性（前七位与申请药监码的一致）

6.3.3 运输牢固性能——产品与包材结合的牢固性

7 制药用水限度

7.1 目的

1）确保持续生产出符合生产能力的制药用水。

2）及时发现不良趋势。

对注射剂来说，那些可能影响制剂的CQA。

7.2 微生物限度

7.2.1 培养基筛选

需要根据水质情况确定选择使用哪类培养基：富营养培养基，还是低营养培养基。

7.2.2 样品量筛选

使用多少量用于检验合适？典型的细菌检测要求是30～300CFU/皿，我们应选择合适的水的数量，使检测结果有统计学意义。

7.2.3 计数

各国药典限度标准的单位都是CFU/ml，如果我们要按照这个标准报告，有很多结果将是“